小布解读 | 抑郁和组织损伤引起疼痛相关的神经环路基础

在生活中，我们会因为各种各样的原因感到疼痛，如划伤、磕碰、交通意外、手术治疗等。组织损伤治愈后疼痛可能就会消失，但慢性精神疾病也会导致生理上疼痛产生。而大多数慢性精神疾病患者使用传统止痛药的效果不佳，服用药物后仍会感到疼痛。

疼痛是一种令人不快的感觉和主观情绪上的感受，会由各种各样的原因（病因、遗传和环境因素）造成，并存在特定的神经生物过程。

因此，组织损伤和慢性精神疾病导致的疼痛很可能由不同的神经环路控制。

中国科学技术大学生命科学与医学部张智课题组与与中国科大附属第一医院（安徽省立医院）麻醉科李娟团队在Nature Neuroscience上发表的文章中证实了这一猜测。其发现抑郁情绪与组织损伤产生的疼痛存在不一样的丘脑-皮层神经环路基础。

图1 | DOI：10.1038/s41593-021-00811-x

首先，作者在物理损伤小鼠模型（注射弗式完全佐剂或诱导选择性神经损伤）中观察了其神经环路基础。丘脑各个核团的即刻早期基因（IEG）c-fos的筛查结果显示，小鼠模型丘脑后核（PO）细胞的活跃程度最高，并且这些细胞大部分均为谷氨酸能神经元（PO^Glu）。反之，PO^Glu神经元被毒蝇蕈醇（MUS）抑制后，小鼠疼痛明显减轻。

在体钙成像也印证了这一结果，PO^Glu神经元在模型建立后Ca²⁺信号明显增加，故物理损伤疼痛模型的靶点为PO^Glu神经元。

图2 | PO^Glu神经元参与物理损伤相关疼痛

随后，作者通过慢性束缚应激（3w）或者慢性不可预知性应激（10d）建立小鼠抑郁相关疼痛模型。c-fos的筛查结果显示，与物理损伤不同，抑郁疼痛模型的靶点是束旁丘脑核（PF） 的谷氨酸能神经元（PF^Glu），其兴奋性在慢性应激过程中降低。故抑郁相关疼痛模型的靶点为PF^Glu神经元。

那么，PO^Glu和PF^Glu相关的神经环路是哪些呢？

嗜神经病毒示踪显示，物理损伤相关疼痛PO^Glu神经元向后肢初级躯体感觉皮层 （S1HL）的谷氨酸能神经元（S1HL^Glu）发送投射，形成PO^Glu—S1HL^Glu环路。光遗传和化学遗传实验显示，刺激PO^Glu—S1HL^Glu环路会导致S1HL^Glu神经元的兴奋性突触后电流增加，小鼠疼痛感增加。反之，化学选择性抑制PO^Glu神经元，小鼠疼痛减轻。而选择性抑制PF^Glu神经元并不会对小鼠物理损伤相关疼痛造成影响。

因此，PO^Glu—S1HL^Glu环路在物理损伤引起的疼痛中存在特异性因果关系。

图3 | PO^Glu—S1HL^Glu环路控制物理损伤相关疼痛

通过同样的方法，在抑郁疼痛模型中发现，PF^Glu神经元向前扣带回皮层（ACC）的谷氨酸能神经元（ACC^Glu）和gamma-氨基丁酸能神经元（ACC^GABA）发送投射。刺激PF^Glu神经元，ACC^Glu和ACC^GABA神经元均发生放电。在抑郁相关疼痛发生时，ACC^GABA神经元的兴奋性异常性降低，ACC^Glu神经元的兴奋性异常增高。光遗传激活上游PF^Glu神经元，ACC^Glu神经元兴奋性降低，ACC^GABA神经元兴奋性增高，模型小鼠疼痛感和抑郁行为降低。但选择性激活PF^Glu→ACC^GABA→Glu环路对小鼠物理损伤相关疼痛无影响。

同时在ACC^Glu和ACC^GABA神经元之间还存在微环路，即ACC^Glu神经元受局部ACC^GABA中间神经元支配。

因此，慢性应激解除PF^Glu→ACC^GABA→Glu环路的抑制，导致由抑郁样状态引起的疼痛。也与物理损伤相关疼痛的PO^Glu—S1HL^Glu环路完全分离开。

图4 | PF^Glu→ACC^GABA→Glu环路示意图

组织损伤和抑郁所致疼痛分别由PF^Glu→ACC^GABA→Glu环路和PO^Glu—S1HL^Glu环路，这两条不同的神经环路控制。简言之，生理疼痛和慢性精神疼痛并不是一种疼痛。

因此，早期干预分离组织损伤和抑郁症状能够更好帮助患者缓解疼痛，作者这些发现可能为开发最佳治疗提供了一个平台。