新品 | 神经系统疾病模型构建：整包造模实验助力神经系统疾病模型研究！

中枢神经系统疾病具有明显的复杂性和异质性，动物模型是其研究中必不可少的工具，有助于探索潜在病理和分子机制、识别可能的生物标志物、评估治疗及干预措施疗效，并为候选药物的人体安全和有效剂量提供初步评估。目前，包括脑损伤、癫痫、脑肿瘤、神经退行性疾病、精神疾病等一系列中枢神经系统疾病的动物（特别是啮齿动物）模型的开发和优化取得重大进展，可为机制研究和药物、疗法的开发提供助力。本期小布为大家对不同中枢神经系统疾病的啮齿动物模型进行全面总结及概括。


TBI是指外部机械力所致脑组织结构或功能损伤，如头部的震荡损伤、物体的穿透、机动车事故的突然加速-减速、超音速冲击波的传播等，包括局灶性、弥漫性和混合性脑损伤。这些脑损伤是与创伤相关损伤中死亡和残疾的主要原因，如不及时治疗，会导致认知/行为障碍、创伤后应激障碍、慢性脑病、癫痫发作和神经退行性疾病。表1展示了不同损伤模式的脑损伤动物模型。


脑缺血是指由脑内血流量突然减少或代谢速率速增所致脑血流无法满足正常代谢需求的病理状态，可导致脑损伤。数据显示，脑缺血性疾病约占所有脑血管疾病的80%。根据缺血区域可分为局灶性和全脑性缺血，根据病因可分为血栓型、栓塞型和低灌注型。表2展示常用的脑缺血模型1。



癫痫是一种高发病率且复杂的脑网络疾病，其特征是自发性、复发性癫痫发作（SRS），儿童和成人通常伴有行为和认知合并症，大约50%的成人和近80%的儿童的癫痫患者患有至少一种共病性疾病。癫痫的病因范围很广，从纯粹的环境原因，到多因素，再到纯粹的遗传原因。根据发病来源可将癫痫定义为三大类：全局性、局灶性和不明原因癫痫发作。表3总结了目前已有的癫痫模型2, 3。



原发性脑肿瘤是一组中枢神经系统的异质性肿瘤，具有众多子类，具有高发病率和死亡率。最常见的原发性肿瘤包括神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、听神经瘤髓母细胞瘤等。理想的动物模型必须满足：①遗传背景、肿瘤微环境、肿瘤异质性与人类肿瘤类似；②建模具备可重复性；③较高的成本效益。临床前脑肿瘤研究包括同源移植模型、基因工程模型和异种移植模型。常用模型见表4。


痴呆症是老年人致残的主要原因，AD是最普遍的一种痴呆症，占所有病例的60-80%。阿尔茨海默病最早的症状是情景性、短期记忆的缺陷，随后是陈述性和非陈述性记忆的进行性损害，绝大多数AD病例（>90%）为迟发性。患者常伴随神经精神症状，导致无法正常生活。AD最关键的病理分子是tau蛋白和淀粉样蛋白- β（Aβ）。目前已建立多种动物模型，见表55。

PD是第二常见的神经退行性疾病，其突出症状是经典运动特征，包括运动迟缓、肌肉僵硬、静止震颤、姿势和步态障碍，并常伴随认知障碍、精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、疼痛和疲劳等非运动特征。PD的典型特征表现为黑质致密部多巴胺能神经元的缺失，以及路易小体和路易神经突组成的路易病理。表6为常见PD动物模型6。



精神分裂症是一种影响全球约1%人口的神经精神疾病，被称为“精神疾病的癌症”，尚无公认的核心病理生理机制，也没有客观测量来支持临床诊断。精神分裂症症状复杂，可分为三大症状群：阳性症状（如幻听、幻视、妄想等）、阴性症状（如快感缺失、社交减少等）以及认知功能障碍（特别是执行功能缺陷）。精神分裂症动物模型可分为神经发育模型、药物诱导模型以及遗传模型，见表77。



抑郁症是最常见的情感障碍，具有高发病率、高复发率和高致残率，其典型症状包括情绪低落、兴趣丧失、快感缺失、认知障碍、社交障碍、睡眠紊乱和躯体症状等，严重可致自杀。抑郁症病因及病理机制复杂，现有的任一假说都无法全面揭示抑郁症发病机制。目前抑郁症的动物模型可根据其建模手段分为应激模型、药理学模型、转基因模型和手术损伤模型。具体介绍见表88。


神经病理是由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛，以自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏为主要特征，是临床治疗的难点，因此也是基础研究的热点。目前最常用的神经病理痛模型主要包括坐骨神经慢性压榨模型（The chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI）、坐骨神经部分结扎模型（The partial sciatic nerve ligation model, PSL）、脊神经选择结扎模型（The spinal nerve ligation model, SNL）、坐骨神经分支选择性损伤模型 (The spared nerve injury model，SNI)等4种。目前疼痛模型主要分为中枢性疼痛模型，周围神经损伤模型，疾病引起的周围神经元病变，化疗引起的周围神经元病变。具体见表99。



需要注意的是，尚无任何一种动物模型可全面、准确复制人类中枢神经系统疾病，只能模仿人类疾病的一种或多种症状。事实上，在动物模型需要满足的三个效度上，多数中枢神经系统疾病的动物模型表现出良好的预测效度（predictive validity，对临床有效的治疗剂的反应），而在表面效度（face validity，症状表现与临床症状相似度）和结构效度（construct validity，对疾病神经生物学基础和病因的重复度）存在不同程度的缺陷。任何中枢神经系统疾病都没有共识的“黄金标准”模型，只有流行的或常用的模型。因此，在中枢神经系统疾病的研究中，对于动物模型的适当选择和使用非常重要。在接下来几期中，小布将分别对各种中枢神经系统疾病动物模型进行详细介绍和案例解读。



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