日常生活中，我们常被两种疼痛捆绑。一种属于“好”的疼痛，比如腹痛、崴脚或割伤等急性疼痛，能够对身体不适和外部创伤发出预警。另一种则属于“坏”的疼痛，比如偏头痛、肩周炎等慢性疼痛。这种疼痛往往持续1个月以上，是造成严重不适的根源。全球20%以上的人群备受其困扰。
然而，慢性疼痛的原因并不总是很清楚。有时它由持续的疾病和治疗引起，如关节炎或糖尿病神经病变。但是医生不能总是找到慢性疼痛的原因。因此，很多情况下，慢性疼痛会一直伴随着患者。但这并不意味着这些患者必须接受这种痛苦。
既往研究显示，慢性压迫损伤后的神经病理性疼痛、中枢性疼痛综合征等疾病都与丘脑中央带（ZI）对其后部复合体（Po）的异常抑制性调节有关。但其靶向神经元类型和ZI-Po环路如何调控疼痛感知尚未明晰。
Neuron最新发文《Incerta-thalamic Circuit Controls Nocifensive Behavior via Cannabinoid Type 1 Receptors》弥补这一研究空白，作者指出，选择性抑制腹侧ZI（ZIv）-Po环路或给予大麻素进入 Po 足以改善病理性慢性疼痛。
在第一步的实验中，作者给小鼠施加两种经典的外源物理刺激—von Frey（纤毛针刺激）和Hargreves（热刺激）。神经活动标记c-fos表达和钙成像结果均显示，ZI脑区中的腹侧ZI小清蛋白阳性神经元（ZIv PV+）主要参与外界刺激导致的伤害反应。
其次，作者为了阐明Ziv Pv+神经元在控制伤害性行为中的神经环路，从解剖学上绘制了这些神经元的下游长程投射，并观察到Po、顶盖前区前核（APtN）、红核（RN）、导水管周围灰质（IPAG）等区域为主要的传出密集区。其中Po是ZI的主要下游目标，与疼痛感知息息相关。
为了了解ZIv-Po环路是否参与疼痛相关反应，作者采用了一种双重病毒策略，以投射特异性的方式，选择性地表达钙指示剂GCaMP6s。当von Frey和Hargreves刺激传递到小鼠对侧脑区时，Po投射型ZIv Pv+神经元的活性增加。此外，ZIv-Po环路的光遗传激活促进了条件性位置偏爱实验（CPP）中的机械效应、热阈值和诱导反向效应。相反，NpHR 对 ZIv-Po 环路的连续光沉默显著减弱了这种现象。
图2. ZIv PV+神经元通过对Po的抑制投射而产生的特异性调节作用
紧接着，作者对ZIv PV+神经元与Po谷氨酸能神经元之间的突触联系进行研究。跨突触病毒示踪和电生理记录结果显示，ZIv与Po之间的联系是单突触的，且ZIv PV+神经元终末主要分布在Po的背侧部。
内源性大麻素可以调节外周和中枢神经对疼痛的感知，但其对丘脑回路的调控机制目前尚不清楚。通过原位杂交技术，作者证实，大麻素Ⅰ型受体（CB1Rs）基因在ZIv Pv+神经元中高度表达。因此，接下来作者讨论了大麻素在大脑中的镇痛作用是否通过ZIv-Po环路介导。
von Frey刺激实验中，CB1R 激动剂 WIN 55,212-2局部注射到Po，可阻断环路激活引起的伤害感受性超敏反应。该环路的光遗传抑制也阻断了CB1Rs-KnockDown诱导的伤害感受性超敏反应。这些结果表明，ZIv-Po环路末端的CB1Rs控制疼痛相关反应，而大麻素主要通过作用于该环路的CB1Rs产生中枢镇痛作用。
图4. 大麻素作用于ZIv-Po环路中CB1Rs以调控疼痛感知
最后，作者通过建立小鼠病理性疼痛模型，测试了CB1R在病理性疼痛中的表达或环路活动变化，结果显示，CB1Rs对ZIv-Po环路的操纵可能对反射性运动和疼痛影响都有影响。
总的来说，这篇文章提供了证据，证明 ZIv PV+神经元和ZIv-Po环路的激活引起伤害性超敏反应，抑制则导致镇痛作用。此外，位于丘脑环路终末的CB1Rs是疼痛控制的关键，大麻素的给予通过控制CB1Rs而产生镇痛作用。
这一研究结果，为疼痛相关疾病的临床治疗提供了一个潜在的新途径。
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