时间：2022-06-14 09:41
研究背景：
神经肽是内分泌和神经系统中的关键信号分子，调节许多关键的生理过程，包括能量平衡、睡眠和昼夜节律、压力和社会行为。了解神经肽在体内的功能需要能够以高特异性、灵敏度和时空分辨率监测其动力学的工具。然而，由于缺乏直接、灵敏和非侵入性工具，这使神经肽的监测受到了阻碍。
结果/结论：
本文开发了一系列GRAB探针，用于检测生长抑素（SST）、胆囊收缩素（CCK）、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、神经肽Y（NPY）、神经紧张素（NTS）和血管活性肠肽（VIP）。这些荧光探针利用相应的GPCR作为神经肽传感模块，并插入GFP作为光学报告基因。该设计检测纳摩尔浓度下特定神经肽的结合，荧光亮度显着增加。本文使用这些GRAB神经肽探针来测量离体胰岛中内源性SST释放的时空动力学，并检测急性脑切片中CCK和CRF的释放。此外，使用光纤光度记录法和小鼠双光子成像检测体内压力经验诱导的内源性CRF释放。这些新探针共同建立了一个强大的工具包，用于研究神经肽在生理和病理生理学条件下的释放、功能和调节。
其他参考文献：
https://doi.org/10.26434/chemrxiv.14736882.v1（SST）
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2 OT
Compartmental Neuropeptide Release Measured Using a New Oxytocin Sensor
期刊：bioRxiv IF：- 时间：February 11, 2022
DOI：10.1101/2022.02.10.480016
研究背景：
作为一种肽类激素和神经调节剂，OT在中枢神经系统和外周的各种生理和病理生理过程中发挥着关键作用。然而，在大脑中调节空间性OT释放的过程仍然是个谜。
结果/结论：
本文开发了一个基因编码的基于GPCR激活（GRAB）的OT探针，称为GRABOT1.0。利用该探针，直接观察了急性脑片中OT神经元特定区段的刺激诱导的OXT释放，并发现N型钙离子通道主要介导轴突性OT释放，而L型钙离子通道介导树突性OT释放。最后，本文还展示了该探针对体内各脑区OT神经元激活的反应，并揭示了在雄性求偶行为中区域特异性OT释放。总之，这些结果提供了关于OT释放在生理和行为功能中的关键见解。
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3 ATP
A sensitive GRAB sensor for detecting extracellular ATP in vitro and in vivo
期刊：Neuron IF：17.173 时间：December 22, 2021
DOI：10.1016/j.neuron.2021.11.027
亮点：
GRABATP具有高敏感性和高时空分辨率，可用于斑马鱼、小鼠等模式动物。
研究背景：
嘌呤能递质ATP在中枢和外周神经系统中都起着至关重要的作用，实时直接测量细胞外ATP的能力将增加我们对其生理功能的理解。
结果/结论：
本文开发了一种基于GPCR激活的灵敏ATP探针，称为GRABATP1.0。在几种细胞类型中表达时，对细胞外ATP具有强大的荧光响应。该探针具有亚秒级的动力学特征，其ATP亲和力在几十纳摩尔的范围内，并可用于亚细胞分辨率的ATP释放定位。使用这种探针，本文监测了各种体外和体内条件下的ATP释放，包括原代培养的海马神经元中刺激诱导和自发的ATP释放，斑马鱼模型中损伤诱导的ATP释放，以及小鼠皮层中单个星胶细胞中脂多糖诱导的ATP释放事件。因此，GRABATP1.0探针是一种灵敏的多功能工具，用于监测生理和病理生理条件下的ATP释放和动力学。
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4 eCB
A fluorescent sensor for spatiotemporally resolved imaging of endocannabinoid dynamics in vivo
期刊：Nature Biotechnology IF：54.908 时间：11 November 2021
DOI：10.1038/s41587-021-01074-4
点击图片可查看eCB探针详细解读
研究背景：
内源性大麻素（eCBs）是逆行性神经调节剂，在广泛的生理过程中具有重要功能，但它们在体内的动态变化在很大程度上仍未被描述。
结果/结论：
本文开发了一个基因编码的eCB探针，称为GRABeCB2.0。GRABeCB2.0由EGFP和人类CB1大麻素受体组成，具有良好的细胞膜定位、对eCBs的高特异性，并在生理eCB浓度下显示出强大的荧光响应。使用GRABeCB2.0，本文监测了培养的神经元和急性脑片中eCB动态的诱发和自发变化。同时，在培养的神经元中观察到eCB瞬时变化，在急性脑片中观察到来自单轴突的eCB瞬时变化。当GRABeCB2.0在小鼠大脑中表达时，观察到在杏仁核基底外侧和海马区分别有足补电激和跑步引发的eCB信号。在小鼠癫痫模型中，观察到eCB释放的扩散波，它跟随钙波穿过海马。GRABeCB2.0是检测体内eCB释放的一个有力探针。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2021.10.04.462870
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5 5-HT
A genetically encoded sensor for measuring serotonin dynamics
期刊：Nature Neuroscience IF：24.844 时间：05 April, 2021
DOI：10.1038/s41593-021-00823-7
背景：
五羟色胺/血清素（5-HT）是一种系统发育保守的单胺类神经递质，调节大脑中的重要过程。
结果/结论：
为了直接观察5-HT的释放，本文开发了一种基因编码的基于GPCR激活的5-HT（GRAB5-HT）探针，具有高灵敏度、高选择性、亚秒级动力学和亚细胞分辨率。GRAB5-HT可以检测果蝇和小鼠在多种生理和病理条件下的5-HT释放，并为5-HT信号的动态检测和机制研究提供新的见解。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2022.03.27.485970
https://doi.org/10.1101/2021.09.27.461878
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6 DA
Next-generation GRAB sensors for monitoring dopaminergic activity in vivo
期刊：Nature Methods IF：28.547 时间：21 October, 2020
DOI：10.1038/s41592-020-00981-9
研究背景：
多巴胺（DA）在大脑中起着关键作用，直接测量多巴胺能活动的能力对于了解其生理功能至关重要。
结果/结论：
本研究开发了G蛋白偶联受体激活的红色荧光DA（GRABDA）探针和绿色荧光GRABDA探针的优化版本。在对外源添加的DA的反应中，红色和绿色GRABDA探针都表现出荧光亮度的大量增加，且具有亚细胞分辨率、亚秒级动力学、纳摩尔到亚微摩尔的亲和力。此外，GRABDA探针可以解决小鼠大脑切片中诱发的DA释放，检测活体果蝇中单个神经元诱发的DA释放，并报告在自由行为小鼠的性行为中光遗传诱发的黑质DA释放以及中轴多巴胺能活动。将红色GRABDA探针与绿色GRABDA探针或钙指示剂GCaMP6s共同表达，可以追踪体内不同环路中的多巴胺能信号和神经元活动。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2021.09.16.460471
https://doi.org/10.1101/2021.06.22.449478
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7 ACh
An optimized acetylcholine sensor for monitoring in vivo cholinergic activity
期刊：Nature Methods IF：28.547 时间：28 September, 2020
DOI：10.1038/s41592-020-0953-2
研究背景：
直接测量乙酰胆碱（ACh）释放的能力是了解其生理功能的一个重要步骤。
结果/结论：
本文优化了GRABACh探针，以实现大幅提高乙酰胆碱检测的灵敏度，并减少下游与细胞内途径的耦合。改进后的Ach探针保留了其前身的亚秒级反应动力学、生理学相关的亲和力以及对ACh的精确分子特异性。使用这种探针，发现转基因果蝇的嗅觉中心在对外部刺激（包括气味和身体刺激）作出反应时有不同的ACh信号。使用光纤光度记录和双光子成像，GRABACh探针还能敏感地检测执行各种行为的小鼠多个脑区的单次实验ACh动力学。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2021.12.21.473699
https://doi.org/10.1101/2020.02.17.953141
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8 Ado
Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons
期刊：Science IF：47.728 时间：4 September, 2020
DOI：10.1126/science.abb0556
研究背景：
睡眠和觉醒受到包括Ado在内的各种因素的平衡调节。然而，睡眠-觉醒周期的基础神经活动如何控制大脑中的腺苷释放仍不清楚。
结果/结论：
利用新开发的基因编码的GRABAdo探针，本文发现在小鼠基底前脑（BF），一个控制睡眠和觉醒的关键区域，细胞外Ado浓度有活动依赖性的快速增加。同时，选择性地杀死BF谷氨酸神经元的小鼠表现出Ado增加的减少和睡眠稳态调节的受损。因此，BF的细胞类型特异性神经活动动态地控制着睡眠稳态。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2020.05.04.075564
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9 NE
A Genetically Encoded Fluorescent Sensor for Rapid and Specific In Vivo Detection of Norepinephrine
期刊：Neuron IF：17.173 时间：May 22, 2019
DOI：10.1016/j.neuron.2019.02.037
研究亮点：
GRABNE探针有效区分NE和DA，具有1000倍的特异性，高时空分辨率；在斑马鱼、小鼠模型中均可应用。
研究背景：
去甲肾上腺素（NE）是一种关键的单胺类神经递质，参与了广泛的生理过程。然而，它的精确动态和调节仍然没有得到很好的描述，部分原因是由于现有的体内NE测量技术的限制。
结果/结论：
本文开发了一个基于GPCR激活的NE（GRABNE）探针系列，对NE的反应峰值为230%，具有良好的光稳定性、纳摩尔到微摩尔的敏感性、亚秒级的动力学和高特异性。病毒或转基因介导的GRABNE探针的表达能够检测到电刺激诱发的小鼠脑区NE释放，诱发的活斑马鱼中脑NE释放，以及光遗传和行为诱发的小鼠脑区、下丘脑的NE释放。因此，GRABNE探针是在生理和病理过程中快速和具体监测体内NE传递的有力工具。
其他参考文献：
https://doi.org/10.1101/2021.03.25.436945
https://doi.org/10.1101/2020.09.01.274977
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