小布解读 | Neuron:林大宇团队揭示下丘脑一类调控雌性性行为的新神经元群

单细胞测序技术发现Cckar在VMHvll区域富集表达。胆囊收缩素受体A(Cckar)编码与胆囊收缩素 (CCK) 肽激素家族结合的 G 蛋白偶联受体，胰腺生长和酶分泌、胆囊和胃平滑肌收缩的主要生理介质。

2022年7月26日纽约大学林大宇教授在Neuron杂志上发表文章揭示了下丘脑表达胆囊收缩素受体A神经元调控雌性交配行为。

研究人员构建了Cckar-cre品系小鼠，发现Cckar主要表达在雌性小鼠中，具有明显的性别偏倚。此外，几乎所有Cckar阳性神经元表达Esr1，一半Esr1阳性神经元表达Cckar，这种高度共表达并不是偶然随机出现的。

图1：顺行示踪揭示VMHvll -Cckar神经元输出结构

交配行为中主要激活雌性小鼠VMHvll区域神经元，这些激活的神经元大多数表达Cckar。逆行示踪实验发现AVPV主要接受来自于VMHvll区域Cckar阳性神经元输入。

顺行示踪病毒发现VMHvll -Cckar神经元也投射到与性行为相关的脑区内侧视前区（mPOA）、结节核（Tu）、弓状核（ARC）和下丘脑背内侧核（DMH）等区域。

图2：光纤钙成像记录雌性小鼠接受不同社交刺激后VMHvll -Cckar神经元活性变化

通过在VMHvll区域注射携带钙离子指示剂的病毒结合光纤钙成像技术发现发情期VMHvll -Cckar神经元活性增加比间情期更多。此外，雌性小鼠在面对闯入的雄性小鼠或雄性小鼠靠近雌性小鼠等行为场景中VMHvll -Cckar神经元活性均增加。

但是，当雌性小鼠在面对闯入的雌性小鼠后VMHvll -Cckar神经元活性降低。在照顾幼崽期间该类型神经元活性并未发生变化或不明显的降低。这就表明非雄性社交刺激或非交配行为并不激活雌性小鼠VMHvll-Cckar神经元。

研究人员通过观察雌性小鼠和雄性小鼠的发情周期行为，可细分为不易接受的发情雌性小鼠（表现出高排斥和低频率接近雄性小鼠），易接受的发情雌性小鼠（几乎不排斥雄性小鼠，高频率接近雄性小鼠），半接受发情雌性小鼠则介于这两者之间。

图3：慢性抑制VMHvll -Cckar神经元活性抑制雌性小鼠性行为

化学遗传学慢性抑制VMHvll -Cckar神经元后处于易接受的或半接受发情雌性小鼠对雄性小鼠的抵抗、拒绝行为增加，靠近或嗅探雄性小鼠的行为减少。在光抑制上述神经元后也会减弱发情期雌性小鼠的交配行为。

另一方面，化学遗传学技术慢性激活VMHvll -Cckar神经元促进间情期（上一次发情结束到下一次发情开始所间隔的时间，该期间性欲完全停止）雌性小鼠频繁靠近雄性小鼠，对雄性小鼠的拒绝行为减少，并且向易接受的或半接受发情周期转变，这种促进交配行为并不依赖于性激素。

三箱社交实验表明抑制VMHvll -Cckar神经元后能够明显抑制发情期雌性小鼠的社交偏好行为，但在激活该类型神经元后能够促进间情期雌性小鼠的社交偏好行为。

电生理实验发现发情期VMHvll -Cckar神经元自发性放电频率明显高于间情期和哺乳期，间情期兴奋性突触后电流明显强于发情期和哺乳期；间情期和哺乳期抑制性突触后电流明显高于发情期。这就表明VMHvll -Cckar神经元在不同生殖周期电生理特性存在差异。

总的来说，本文通过化学遗传学和光遗传学技术确定了VMHvll -Cckar神经元在调控雌性小鼠交配行为中的关键作用，并能够动态控制不同生殖周期的交配行为。