溶瘤病毒载体改造

简介

VSV简介及其优势

       传统肿瘤治疗方案如手术、放疗和化疗等，缺乏特异性，且具有较强的毒、副作用。因而开发特异性强且低毒性的治疗方法尤为重要。
       水疱性口炎病毒（VSV）属于弹状病毒科，是有囊膜的非分段单股负链RNA 病毒。其VSV要感染啮齿类动物、鱼类、牛、猪、马、禽类及非人灵长类等，对人无致病性。

基因工程改造的 VSV 病毒是疫苗和肿瘤治疗的良好载体，其优势在于：
（1）对人无致病性，较为安全；
（2）可感染各种类型的细胞，具有非常广泛的细胞嗜性；
（3）为RNA病毒，不会引起宿主细胞的转化；
（4）具有天然选择性杀瘤特性。
因此，开发可识别专一受体的重组VSV 对于病毒在靶器官/细胞的富集，提高治疗效果乃至使用安全性均有重要意义。

 

VSV溶瘤作用机制

       VSV对Ⅰ型干扰素抗病毒作用敏感，无法在具有完全干扰素功能的正常组织细胞中复制，但肿瘤细胞通常缺失Ⅰ型干扰素产生或应答能力，不能有效抑制VSV 在其中的复制，因而可被VSV 杀死。另外，许多肿瘤细胞缺失正常细胞PKR途径，无法有效抑制病毒mRNA翻译，VSV得以复制并杀死肿瘤细胞。
       详细来说，VSV 在肿瘤细胞中选择性高复制并致其凋亡是 VSV 溶瘤机制的基础，VSV-M 蛋白能够靶向相关宿主因子如RNA聚合酶I、II、III，抑制宿主细胞基因的转录、干扰宿主细胞mRNA的核质转运，实现对宿主细胞基因的表达调控，并通过死亡受体途径、线粒体途径和内质网途径引发 Caspase 级联反应最终导致细胞凋亡。除了直接杀伤肿瘤细胞，VSV还能通过激活机体抗肿瘤免疫反应介导肿瘤的清除。