时间：2022-12-30 20:11
体温的稳定是哺乳动物维持生命活动的必要条件，体温异常往往暗示生命体出现明显的疾病变化。下丘脑视前区（POA）是机体的体温调节中心，POA脑区的神经元通过感知外部温度变化，可作出相应的调节来维持机体温度的稳态。最近研究发现下丘脑视前区（POA）大约存在10%-30%的热敏感神经元感应大脑温度，当大脑温度升高时，热敏感神经元可限制机体温度过高。
以往研究认为温度敏感瞬时受体通道（TRPM2）是热敏感神经元感应外界温度变化的感受器，但是近期研究发现敲除TRPM2对体温调节没有影响。因此对于热敏感神经元如何感应中枢温度变化，目前并不清楚。
2022年12月8日，来自上海科技大学生命科学与技术学院沈伟团队在Neuron上发表题为“Hypothalamic warm-sensitive neurons require TRPC4 channel for detecting internal warmth and regulating body temperature in mice”的研究论文，发现POA脑区的瞬时受体电位阳离子通道（TRPC4）是大脑感应内部温度和维持体温的关键分子，靶向TRPC4可调节机体温度的变化。
POA温度升高后引起的体温降低
研究人员利用光热效应设计出可局部调节小鼠脑区温度的设备，在自由活动的小鼠中使用该设备，通过特定功率的光刺激引起脑区温度升高。当光刺激局部升高POA的温度，发现当POA脑区温度升高到39.5度后，机体的的温度会逐渐降低。进一步研究发现POA温度升高后引起的体温降低与棕色脂肪产热减少相关。
图1、POA温度升高后引起的体温降低
POA脑区兴奋性神经元和抑制性神经元介导温度升高引起的机体温度降低
POA是由多个小核团组成的复杂亚区，为了研究具体什么核团介导了脑区温度升高后的降温效应，研究人员对POA的具体核团进行观测，发现内侧视前核（MPA）和视前正中核（MPO）的温度升高后，能引起机体出现温度降低。进一步使用白喉毒素诱导MPA脑区和VMPO脑区的兴奋性神经元或抑制性神经元凋亡，发现升高POA温度均不能引起机体温度降低。
图2、POA脑区兴奋性神经元和抑制性神经元
介导温度升高引起的机体温度降低
TRPC4是热敏感神经元的温度感受器
为了寻找感知POA脑区温度变化的关键分子，研究人员分析了MPA脑区的单细胞测序数据，通过分析发现在MPA脑区热敏感神经元高表达瞬时受体电压离子通道，包括TRPM6、TRPA1、TRPC4、TRPC6等，使用慢病毒对每一个TRP分子进行沉默，发现只有沉默TRPC4才能阻断MPA温度升高引起的体温降低。
图3、MPA脑区的TRPC4调节机体温度
MPA脑区GABA能神经元的TRPC4感知温度变化、POA温度升高后引起的体温降低
为了研究TRPC4阳性神经元的特性，研究人员使用mRNA荧光原位杂交实验发现，TRPC4和GABA能神经元的标志物Slc32a1和Gad2高度共表达，而与谷氨酸神经元标记物Slc16a6低水平共表达，说明MPA脑区TRPC4阳性的神经元主要为GABA能抑制性神经元，在抑制性神经元中敲除TRPC4能阻断MPA脑区温度升高引起的体温降低。
最后为了确定MPA脑区的TRPC4是外界温度的调节作用，研究人员使用药理学手段干预TRPC4的活性。在MPA区域注射TRPC4阻断剂ML204能明显减弱MPA脑区温度升高引起的体温降低，而注射TRPC4激动剂EA能剂量依赖性的引起机体温度的降低。
图4、MPA脑区GABA能神经元的TRPC4感知温度变化
综上所述，本文通过自行研发的光热效应设备，发现POA脑区温度升高可引起机体体温降低，进一步分析发现MPA脑区的GABA能抑制性神经元上的TRPC4是感应中枢温度变化的关键分子，敲除抑制性神经元的TRPC4可阻断MPA温度上升引起的体温降低。提示MPA脑区的TRPC4是调节机体温度的重要靶点。
